Бенлиста в порошке — инструкция по применению

Инструкция по применению бенлисты в порошке, описание действия препарата, показания к применению порошка бенлисты, взаимодействие с другими лекарствами, применение бенлисты (порошок) при беременности. Инструкции:
Торговое название: Бенлиста
Международное название: Белимумаб
Лекарственная форма:
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 120 мг и 400 мг
Показания к применению:
Атс классификация:
L Антинеопластические и иммуномодулирующие средства
L04 Иммуносупрессанты
L04A Иммуносупрессанты
L04A A Селективные иммуносупрессанты
Фарм. группа:
Иммунодепрессанты. Селективные иммунодепрессанты. Белимумаб. Код АТХ L04AA26
Условия хранения:
Невскрытая упаковка: хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 ºС до 8 ºС. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке. Восстановленный раствор: не более 8 часов. При разведении водой для инъекций хранить при температуре от 2 ºС до 8 ºС, при разведении физиологическим раствором - или при комнатной температуре, или при температуре от 2 0C до 8 0C. Хранить в недоступном для детей месте! Транспортировка: при температуре от 2 ºС до 8 ºС.
Срок хранения:
5 лет. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия продажи: По рецепту
Описание:
Белый или почти белый лиофилизат. Восстановленный раствор: опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, практически свободный от видимых частиц.

Состав бенлисты в порошке

Один флакон содержит
Бір құтының ішінде

Активное вещество бенлисты

белимумаб 120 мг или 400 мг
120 мг немесе 400 мг белимумаб

Вспомогательные вещества в бенлисте

кислоты лимонной моногидрат, натрия цитрата дигидрат, сахароза, полисорбат 80
лимон қышқылының моногидраты, натрий цитратының дигидраты, сахароза, полисорбат 80

Показания к применению порошка бенлисты

Дополнительная терапия системной красной волчанки у взрослых пациентов с высокой степенью активности заболевания и наличием аутоантител на фоне стандартной терапии (высокий титр анти-дс ДНК и низкий уровень комплимента).
Ауру белсенділігінің дәрежесі жоғары және стандартты ем аясындағы аутоантиденелері бар ересек емделушілердегі жүйелі қызыл жегінің қосымша емінде (анти-дс ДНҚ титрі жоғары және комплимент деңгейі төмен).

Противопоказания бенлисты в порошке

  • гиперчувствительность к белимумабу или какому-либо компоненту препарата в анамнезе
  • детский и подростковый возраст до 18 лет
  • сыртартқыда белимумабқа немесе препараттың қандай да бір компонентіне аса жоғары сезімталдық
  • 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер

Побочные действия порошка бенлисты

Данные получены в результате клинических исследований 674 пациентов с СКВ, 472 из которых получали препарат Бенлиста более 52 недель в дозе 10 мг/кг по графику 0, 14, 28 день и в дальнейшем - 1 раз через 4 недели на протяжении 52 недель. Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в зависимости от анатомо-физиологической классификации и частоты встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.

Очень часто
  • диарея, тошнота
  • инфекции (не оппортунистические)
В исследованиях общий процент выявленных инфекций составил 70 % в группе, получавшей белимумаб, и 67 % - в группе, получавшей плацебо. Инфекции, развивающиеся у 3 % пациентов, получавших белимумаб, и у 1 %, получавших плацебо, были такими как назофарингит, фарингит, бронхит, цистит, гастроэнтерит. Серьезные инфекционные заболевания развивались у 5 % пациентов из обеих групп.

Часто
  • желудочно-кишечные вирусные инфекции, назофарингит, фарингит
  • лейкопения
Возникала у 2 % пациентов в группе плацебо и 4 % - в группе белимумаба.
  • депрессия, бессонница, мигрень
Бессонница наблюдалась у 7 % пациентов в группе белимумаба и у 5 % - в группе плацебо; депрессия у 5 % пациентов в группе белимумаба и у 4 % - в группе плацебо.
  • боли в нижних конечностях
  • реакции гиперчувствительности (гипотензия, сосудистый отек, крапивница, сыпь, зуд, одышка), инфузионные реакции (брадикардия, миалгия, головная боль, сыпь, крапивница, лихорадка, гипотензия, гипертензия, головокружение, артралгия)
В связи со схожестью симптоматики, трудно провести дифференциальную диагностику между реакциями гиперчувствительности и инфузионными реакциями. Клинически значимые реакции гиперчувствительности, потребовавшие полной отмены препарата, наблюдались у 0.4 % пациентов, получавших белимумаб, которые чаще случались в день проведения инфузии, но также возникали и на следующий день. Пациенты с множественными аллергическими реакциями на лекарственные препараты в анамнезе могут быть под повышенным риском. Возможно развитие острых реакций гиперчувствительности по прошествии нескольких часов от момента введения препарата, а также возобновление клинически значимых симптомов при повторном назначении препарата Бенлиста после предварительного устранения последствий реакции гиперчевствительности. Возможно развитие отсроченных подострых реакций гиперчувствительности, таких как сыпь, тошнота, усталость, миалгия, головная боль, отек лицевой области.
  • лихорадка
Нечасто
  • анафилактические реакции, ангионевротический отек
  • сыпь, крапивница
Мәліметтер ЖҚЖ бар 674 емделушінің клиникалық зерттеулердің нәтижесінде алынған, оның 472-сі Бенлиста препаратын 52 аптадан астам уақыт 10 мг/кг дозада кесте бойынша 0, 14, 28 күн және ары қарай – 52 апта ішінде 4 апта сайын 1 рет қабылдаған. Төменде келтірілген жағымсыз құбылыстар анатомиялық-физиологиялық жіктелуіне және кездесу жиілігіне қарай тізіп көрсетілген. Кездесу жиілігі төмендегіше анықталады: өте жиі (≥1/10), жиі (≥1/100 және <1/10), жиі емес (≥1/1 000 және <1/100), сирек (≥1/10 000 және <1/1 000), өте сирек (<1/10 000, жекелеген жағдайларды қоса). Жиілік санаттары препаратты клиникалық зерттеулердің негізінде қалыптастырылған.

Өте жиі
  • диарея, жүрек айнуы
  • жұқпалар (оппортунистік емес)
Зерттеулерде анықталған жұқпалардың жалпы пайызы белимумабты қабылдаған топта 70 %-ды, және плацебо қабылдаған топта - 67 % құраған. Белимумабты қабылдаған топтардың 3 %-ында және, плацебо қабылдаған емделушілердің 1 %-ында дамыған жұқпалар назофарингит, фарингит, бронхит, цистит, гастроэнтерит сияқты болған. Күрделі жұқпалы аурулар екі топтағы емделушілердің 5 %-ында дамыған.

Жиі
  • асқазан-ішектік вирустық жұқпалар, назофарингит, фарингит
  • лейкопения
Плацебо тобындағы емделушілердің 2 %-ында және белимумаб тобындағы емделушілердің 4 %-ында туындаған.
  • депрессия, ұйқысыздық, бас сақинасы
Ұйқысыздық белимумаб тобындағы емделушілердің 7 %-ында және 5 % - плацебо тобында; депрессия белимумаб тобының 5 %-ында және 4 % - плацебо тобында байқалған.
  • аяқтардың ауыруы
  • аса жоғары сезімталдық реакциялары (гипотензия, тамыр ісінуі, есекжем, бөртпе, қышыну, ентігу), инфузиялық реакциялар (брадикардия, миалгия, бас ауыруы, бөртпе, есекжем, қызба, гипотензия, гипертензия, бас айналуы, артралгия)
Симптоматикасының ұқсастығына байланысты, аса жоғары сезімталдық реакциялары мен инфузиялық реакциялар арасында салыстырмалы диагностика жүргізу қиын. Препаратты толығымен тоқтатуды қажет еткен аса жоғары сезімталдықтың клиникалық маңызды реакциялары белимумабты қабылдаған емделушілердің 0.4 %-ында байқалған, олар көбінесе инфузия жүргізілген күні болған, сондай-ақ келесі күні де туындаған. Сыртартқысында дәрілік препараттарға көптеген аллергиялық реакциялары бар емделушілерде қауіп жоғары болуы мүмкін. Препаратты енгізген сәттен бірнеше сағат өткеннен кейін жедел аса жоғары сезімталдық реакциялары дамуы, сондай-ақ алдын-ала аса жоғары сезімталдық реакциясының салдарыларын жойғаннан кейін Бенлиста препаратын қайта тағайындаған кезде клиникалық маңызды симптомдары қайта жаңғыруы мүмкін. Бөртпе, жүрек айнуы, шаршау, миалгия, бас ауыруы, бет аймағының ісінуі сияқты кейіннен баяу өрбитін аса жоғары сезімталдық реакциялары дамуы мүмкін.
  • қызба
Жиі емес
  • анафилактикалық реакциялар, ангионевротикалық ісіну
  • бөртпе, есекжем

Особые указания к применению

Нет достаточных данных о применении препарата Бенлиста у пациентов с выраженной степенью волчаночного нефрита и поражением центральной нервной системы волчаночной этиологии в активной фазе, у пациентов с ВИЧ; у пациентов, страдающих гепатитом В или С, а также пациенты, перенесшие гепатит В или С ранее; у пациентов с гипогаммаглобулинемией (IgG < 400 мг/дл) и дефицитом IgA (IgA < 10 мг/дл); пациентам с трансплантацией или пересадкой стволовых клеток, костного мозга или почек, вследствие чего прием препарата Бенлиста при данных патологиях не рекомендуется.

Препарат следует назначать с осторожностью в следующих случаях:

Одновременное применение с препаратами, целенаправленно подавляющими активность В-лимфоцитов, и циклофосфамидом

Одновременное применение Бенлисты с другими препаратами, целенаправленно подавляющими активность В-лимфоцитов, или с внутривенным циклофосфамидом не изучалось. Следует соблюдать осторожность при одновременном лечении Бенлистой и другими препаратами, подавляющими активность В-лимфоцитов, или циклофосфамидом.

Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности

Введение препарата Бенлиста может привести к развитию реакций, связанных с введением препарата, и реакций гиперчувствительности, в некоторых случаях – выраженной степени, вплоть до летального исхода. В случае развития тяжелой реакции введение Бенлисты необходимо прервать и назначить соответствующую медикаментозную терапию. Следует помнить, что у пациентов с множественной аллергией на лекарственные препараты риск развития реакций гиперчувствительности повышен.

Перед инфузией препарата Бенлиста может быть проведена премедикация с применением перорального антигистаминного средства совместно с применением жаропонижающего средства или без него. Однако не существует четких данных, позволяющих гарантировать снижение частоты развития реакций гиперчувствительности при проведении премедикации. По данным клинических исследований, серьезные реакции, связанные с введением препарата, и реакции гиперчувствительности развивались менее чем у 1 % пациентов и включали в себя анафилактические реакции, брадикардию, гипотензию, ангионевротический отек и одышку. Инфузионные реакции чаще развивались во время проведения первых двух инфузий, с каждой последующей инфузией отмечалась тенденция к уменьшению числа реакций, но также наблюдались случаи отсроченного реагирования в виде развития острых реакций гиперчувствительности. Таким образом, пациенты должны оставаться под медицинским наблюдением необходимое время после проведения инфузии.

Пациенты, принимающие Бенлисту, должны быть информированы о потенциальном риске развития тяжелых или угрожающих жизни реакций гиперчувствительности, их признаках и симптомах, рецидивов на повторное введение препарата, а также важности немедленного сообщения о развитии данных реакций врачу.

Возможно развитие отсроченных подострых реакций гиперчувствительности, таких как сыпь, тошнота, усталость, миалгия, головная боль, отек лицевой области.

Риск развития инфекций
Как и в случаях с другими иммуномодулирующими средствами, механизм действия препарата Бенлиста может увеличивать потенциальный риск развития инфекций. Следует тщательно наблюдать за пациентами, у которых во время лечения препаратом Бенлиста развилось инфекционное заболевание. Врачам следует проявлять осторожность при назначении Бенлисты пациентам с хроническими инфекциями. Пациентам, получающим лечение по поводу хронической инфекции, не следует начинать терапию препаратом Бенлиста.

Прогрессирующая мультиочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
У пациентов с заболеванием СКВ, получающих иммуносупрессивную терапию, включая белимумаб, были выявлены случаи развития прогрессирующей мультиочаговай лейкоэнцефалопатии, приводящей к неврологической недостаточности, включая случаи со смертельным исходом. Диагноз ПМЛ должен рассматриваться у всех пациентов с впервые возникшими неврологическими признаками и симптомами или при ухудшении уже имеющихся признаков. Для оценки имеющихся симптомов пациенты должны быть направлены к невропатологу или другому аналогичному специалисту, и в случае подтверждения диагноза ПМЛ необходимо рассмотреть вопрос о прекращении иммуносупрессивной терапии, включая препарат Бенлисту.

Риск возникновения злокачественных опухолей
Как и в случаях с другими иммуномодулирующими средствами, механизм действия препарата Бенлиста может увеличивать потенциальный риск развития злокачественных опухолей. В клинических исследованиях не было отмечено различия в степени злокачественных опухолей в группах, получавших лечение препаратом Бенлиста, и группах, получавших плацебо.

Иммунизация
Не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами за 30 дней до или во время лечения препаратом Бенлиста, так как клиническая безопасность такого сочетания не была установлена. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции от лиц, получивших вакцинацию, пациентам, получающим препарат Бенлиста. В силу механизма своего действия препарат Бенлиста может нарушить ответ на иммунизацию. Эффективность вакцинации у пациентов, получающих препарат Бенлисту, неизвестна. Немногочисленные данные позволяют предположить, что препарат Бенлиста оказывает незначительное влияние на способность поддерживать защитный иммунный ответ при иммунизации, проведенной до назначения препарата Бенлиста.

Фертильность
Нет данных о влиянии препарата Бенлиста на фертильную функцию.

Беременность и период лактации

Данные об использовании препарата Бенлиста у беременных женщин ограничены; официальных исследований не проводилось. Антитела к иммуноглобулину G (IgG), в том числе белимумаб, могут проходить через плацентарный барьер. Препарат Бенлиста во время беременности следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает существующий потенциальный риск для плода.

Женщинам детородного возраста следует соблюдать меры для предохранения от беременности во время лечения препаратом Бенлиста. Во время применения Бенлисты и как минимум в течение 4 месяцев после последнего введения препарата следует использовать эффективные методы контрацепции.

Данные относительно выделения препарата Бенлиста с молоком у женщин или всасывания в системный кровоток из кишечника ребенка после кормления отсутствуют.

Безопасность использования препарата Бенлиста во время лактации не установлена. Поскольку материнские антитела выделяются с грудным молоком, для решения вопроса о прекращении грудного вскармливания или терапии препаратом Бенлиста необходимо учесть важность грудного вскармливания для ребенка и приема препарата для матери.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследований влияния препарата Бенлиста на способность вождения автомобиля или управления механическими средствами не проводилось. Фармакологические характеристики препарата Бенлиста дают основания считать, что он не оказывает отрицательного влияния на способность осуществлять такие виды деятельности.

При рассмотрении вопроса о способности пациента выполнять задачи, требующие повышенной концентрации внимания, сложных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль безопасности препарата Бенлиста.
Бенлистаны жегілік нефрит дәрежесі айқын және белсенді фазадағы этиологиясы жегілік орталық жүйке жүйесін зақымдаған емделушілерде, АИВ бар емделушілерде; В немесе С гепатитінен зардап шегетін емделушілерде, сондай-ақ бұрын В немесе С гепатитін өткерген емделушілер; гипогаммаглобулинемиясы (IgG < 400 мг/дл) және IgA тапшылығы (IgA<10 мг/дл) бар емделушілерде қолдану жөнінде жеткілікті деректер жоқ; діңдік жасушалар, сүйек кемігі немесе бүйрек трансплантациясы мен алмастыру болған емделушілерге соған орай осы патология кезінде Бенлиста препаратын қабылдау ұсынылмайды.

Препаратты келесі жағдайларда абайлап тағайындау керек:

В-лимфоциттер белсенділігін мақсатты бәсеңдететін препараттармен және циклофосфамидпен бір мезгілде қолдану

Бенлистаны В-лимфоциттер белсенділігін мақсатты түрде басатын басқа препараттармен немесе көктамырішілік циклофосфамидпен бір мезгілде қолдану зерттелмеген. Бенлистамен немесе В-лимфоциттер белсенділігін басатын басқа препараттармен, немесе циклофосфамидпен бір мезгілде емдегенде сақтық шарасын қадағалау керек.

Инфузиялық реакциялар және асқын сезімталдық реакциялары

Бенлиста препаратын енгізу препаратты енгізумен байланысты реакцияларға және кейбір жағдайларда – өліммен аяқталуға дейін апаратын айқын дәрежелі асқын сезімталдық реакцияларының дамуына әкеледі. Бенлистаны енгізуге ауыр реакция дамыған жағдайда оны үзіп, тиісті дәрі-дәрмекпен емдеу тағайындау қажет. Дәрілік препараттарға көптеген аллергиясы бар емделушілерде асқын сезімталдық реакцияларының даму қаупі жоғары екенін ескеру керек.

Бенлиста препараты инфузиясы алдында қызу түсіретін дәріні қолданумен немесе онсыз ішуге арналған гистаминге қарсы дәріні қолданумен премедикация жасауға болады. Алайда премедикация жүргізген кезде асқын сезімталдық реакциясының даму жиілігінің төмендеу кепілдігіне мүмкіндік беретін нақты деректер жоқ. Клиникалық зерттеулер деректері бойынша, препаратты енгізумен байланысты күрделі реакциялар және асқын сезімталдық реакциялары 1%-дан да аз емделушілерде дамыды және анафилактикалық реакцияларды, брадикардияны, гипотензияны, ангионевротикалық ісінуді және ентігуді қамтыды. Инфузиялық реакциялар алғашқы екі инфузия жасау кезінде жиі дамыды, әр келесі инфузия сайын реакциялар санының азаю үрдісі білінді, бірақ асқын сезімталдықтың жедел реакцияларының дамуы түріндегі кейіннен біліну жағдайлары да байқалды. Сондықтан, емделушілер инфузия жүргізгеннен кейін қажетті уақытта медициналық бақылауды қалулары тиіс.

Бенлиста қабылдайтын емделушілер ауыр немесе өмірге қатер төндіретін асқын сезімталдық реакцияларының ықтималды даму қаупі, олардың белгілері мен симптомдары, олардың препаратты қайталап енгізгенде болатын қайталанулары, сондай ақ осы реакциялардың дамуы туралы дәрігерге дереу хабарлаудың маңыздылығы жөнінде хабардар болулары тиіс.

Бөртпе, жүрек айну, шаршау, миалгия, бас ауыру, бет аймағының ісінуі секілді кейінге қалған жеделге жуық реакциялары дамуы мүмкін.

Жұқпалардың даму қаупі
Басқа иммунитет модуляциялайтын дәрілер жағдайындағыдай, Бенлиста препаратының әсер ету механизмі жұқпаның ықтималды даму қаупін арттыра алады. Бенлистамен емдеу кезінде жұқпалы ауруы дамыған емделушілерді мұқият қадағалау керек. Дәрігерлер созылмалы жұқпалары бар емделушілерге Бенлистаны тағайындаған кезде сақ болғаны дұрыс. Созылмалы жұқпасына орай ем алған емделушілерге Бенлиста препаратымен емді бастамау керек.

Үдемелі шағын ошақты лейкоэнцефалопатия (ҮШОМ)
Иммуносупрессивті ем алатын белимумабты қоса, ЖҚЖ ауруы бар емделушілерде өліммен аяқталатын жағдайларды қоса алғанда, неврологиялық жеткіліксіздікке әкелетін үдемелі шағын ошақты лейкоэнцефалопатия даму жағдайлары анықталған. ҮШОМ диагнозы неврологиялық белгілер мен симптомдары алғаш туындаған барлық емделушілерде немесе болған белгілер нашарлағанда қаралуы тиіс. Болған симптомдарды бағалау үшін емделушілер невропатолог немесе басқа да ұқсас маманға жіберілуі тиіс, ҮШОМ диагнозын растау жағдайында Бенлиста препаратын қоса, иммуносупрессивті емді тоқтату туралы мәселені қарастыру қажет.

Қатерлі ісіктердің пайда болу қаупі
Басқа иммунитет модуляциялайтын дәрілер жағдайындағыдай, Бенлиста препаратының әсер ету механизмі қатерлі ісіктердің ықтималды даму қаупін арттыра алады. Клиникалық зерттеулерде Бенлиста препаратымен ем алатын топтарда және плацебо алатын топтарда қатерлі ісіктер дәрежесіндегі айырмашылықтар болған жоқ.

Иммунизациялау
Бенлиста препаратымен емдеуге дейін 30 күн бұрын және онымен емдеу кезінде тірі вакциналармен вакцинация жасауға болмайды, өйткені осындай қосылымның клиникалық қауіпсіздігі анықталған жоқ. Бенлиста препаратын алатын емделушілерге вакцинация алатын тұлғалардан жұқпаның салдарлы берілуі жөнінде деректер жоқ. Өзінің әсер ету механизмінің күшіне қарай, Бенлиста препараты иммунизацияға берілетін жауапты бұзуы мүмкін. Бенлиста препаратын алатын емделушілердегі вакцинацияның тиімділігі белгісіз. Онша көп емес деректер Бенлиста препаратын тағайындауға дейін жүргізілген иммунизация кезінде қорғағыш иммундық жауапты сақтап тұру қабілетіне Бенлиста препараты болымсыз әсер етеді деп жорамалдауға мүмкіндік береді.

Фертилділік
Бенлиста препаратының фертилділік функциясына әсері туралы деректер жоқ.

Жүктілік және лактация кезеңі

Бенлиста препаратын жүкті әйелдерде пайдалану жөнінде деректер шектеулі; ресми зерттеулер жүргізілген жоқ. G иммуноглобулиніне (IgG) антиденелер, соның ішінде белимумаб плаценталық бөгет арқылы өтеді. Бенлиста препаратын жүктілік кезінде ана үшін күтілетін пайдасы ұрыққа төнетін ықтималды қауіптен артық болатын жағдайларда ғана тағайындау керек.

Бала көтеру жасындағы әйелдер Бенлиста препаратымен емдеу кезінде жүктіліктен сақтану шараларын қадағалау керек. Бенлистаны қолдану кезінде және, кем дегенде, препаратты соңғы енгізуден кейін 4 ай ішінде контрацепцияның тиімді әдістерін пайдалану керек.

Бенлиста препаратының әйелдерде сүтпен бөлінуіне немесе емізгеннен кейін сәби ішегінен жүйелі қан ағымына сіңуіне қатысты деректер жоқ.

Бенлиста препаратын лактация кезінде пайдалану қауіпсіздігі анықталмаған. Ананың антиденелері емшек сүтімен бөлінетіндіктен, бала емізу немесе Бенлиста препараты емін тоқтату жөніндегі мәселені шешкен кезде сәби үшін емшекпен қоректендірудің және ана үшін препарат қабылдаудың маңыздылығын ескеру қажет.

Дәрілік заттың көлік құралдарын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Бенлиста препаратының автокөлік жүргізу немесе механикалық заттарды басқару қабілетіне әсер етуіне зерттеулер жүргізілмеген. Бенлиста препаратының фармакологиялық сипаттамалары оның осындай қызмет түрлерін атқару қабілетіне теріс ықпалын тигізбейді деп санауға негіз береді.

Емделушінің жоғары зейін шоғырландыру, күрделі қозғалыс және когнитивтік біліктіліктерін талап ететін міндеттерді орындау қабілеті жөніндегі мәселені қарастырғанда емделушінің клиникалық жай-күйін және Бенлиста препаратының қауіпсіздік профилін ескеру қажет.

Дозировка и способ применения

Применение препарата Бенлиста должно проводиться врачом, имеющим опыт диагностики и ведения пациентов с СКВ. Введение препарата должно осуществляться квалифицированным специалистом в области инфузионного введения лекарственных средств. Введение препарата Бенлиста может привести к развитию реакций, связанных с введением препарата, и реакций гиперчувствительности, в некоторых случаях – выраженной степени, вплоть до летального исхода, которые могут развиться через несколько часов после начала инфузии. Необходимо наблюдать пациента на предмет рецидивов на повторное введение препарата. Инфузии препарата Бенлиста должны проводиться в кабинете, оснащенным всем необходимым для оказания помощи в случае развития реакций на введение препарата, включая анафилаксию. Пациенты должны оставаться под наблюдением врача как минимум 2 часа после окончания инфузии, беря во внимание возможность развития отсроченных побочных реакций на введение.

Пациенты, принимающие препарат Бенлиста, должны быть информированы о потенциальном риске развития тяжелых или угрожающих жизни реакций гиперчувствительности, возможности развития отсроченных реакций гиперчувствительности или рецидивов на повторное введение препарата. Инструкция по медицинскому применению всегда должна находиться у пациента при назначении препарата Бенлиста.

Нет достаточных данных о применении препарата Бенлиста у пациентов с выраженной степенью волчаночного нефрита и поражением центральной нервной системы волчаночной этиологии в активной фазе, таким образом, назначение препарата Бенлиста не может быть рекомендовано к применению у таких пациентов.

Взрослые
Рекомендуемая доза препарата Бенлиста составляет 10 мг/кг по графику 0, 14-й и 28-й дни и в дальнейшем - 1 раз через 4 недели. Состояние пациента должно оцениваться на протяжении всего курса лечения. При отсутствии ответа на проводимую терапию по прошествии 6 месяцев применения препарата должен быть рассмотрен вопрос об отмене Бенлисты.

Инструкция по применению

Перед инфузией препарата Бенлиста может быть проведена премедикация с применением перорального антигистаминного средства совместно с применением жаропонижающего средства или без него.

Препарат Бенлиста вводится внутривенно капельно. Препарат не должен вводиться внутривенно струйно или внутривенно болюсно!

Перед введением лиофилизат необходимо восстановить (растворить) и развести.

Препарат Бенлиста не содержит консервантов, поэтому растворение и последующее разведение препарата должно проводиться в асептических условиях.

После извлечения из холодильника поместите флакон в условия комнатной температуры на 10-15 минут.

120 мг препарата во флаконе для однократного применения необходимо растворить в 1,5 мл стерильной воды для инъекций для достижения конечной концентрации белимумаба 80 мг/мл.

400 мг препарата во флаконе для однократного применения необходимо растворить в 4,8 мл стерильной воды для инъекций для достижения конечной концентрации белимумаба 80 мг/мл.
Струю воды для инъекций необходимо направлять на стенку флакона для максимального уменьшения образования пены. Круговыми движениями следует аккуратно перемешать содержимое флакона в течение 60 секунд в условиях комнатной температуры. После этого флакон необходимо поместить в вертикальное положение и оставить на 5 мин, а затем снова перемешать содержимое флакона в течение 60 секунд и оставить флакон в вертикальном положении еще на 5 мин. Описанные процедуры перемешивания и отстаивания содержимого флакона повторяют до тех пор, пока лиофилизат не растворится полностью. Не встряхивайте флакон!

Процесс растворения обычно занимает от 10 до 15 мин после добавления стерильной воды, но может продлиться до 30 мин. Защищайте полученный раствор от прямых солнечных лучей.

Если для растворения лиофилизата используется механическое устройство, скорость вращения не должна превышать 500 об./мин, а время вращения флакона не должно превышать 30 мин.

Восстановленный раствор должен представлять собой опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, практически свободный от видимых частиц. Допускается присутствие в растворе мелких пузырьков воздуха.

Полученный раствор разводится до объема 250 мл 0,9 % физиологическим раствором для внутривенных инфузий.

5 % раствор глюкозы/декстрозы для внутривенного введения с Бенлистой несовместим, и поэтому использоваться не должен.

Из инфузионной емкости, содержащей 250 мл физиологического раствора, извлеките объем, равный объему раствора белимумаба, требующегося для введения дозы препарата, рассчитанной для данного пациента. Затем добавьте необходимый объем полученного раствора Бенлисты в эту емкость для инфузий. Аккуратно переверните емкость, чтобы перемешать раствор. Остатки неиспользованного раствора во флаконах должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Перед использованием визуально проверьте раствор на предмет нерастворенных частиц или несоответствия окраски. Утилизируйте раствор, если в нем присутствуют нерастворенные частицы или наблюдается изменение окраски раствора.

Если раствор препарата не использован сразу же, он должен быть защищен от прямых солнечных лучей и храниться в холодильнике при температуре от 2 0C до 8 0C не более 8 часов.

Разведенный в физиологическом растворе препарат может храниться при температуре от 2 0C до 8 0C или при комнатной температуре также не более 8 часов.

Общее время от разведения препарата до завершения инфузии не должно превышать 8 часов.

Инфузия Бенлисты должна осуществляться в течение 1 часа.

Бенлиста не должна вводиться с другими препаратами одновременно через одну систему для внутривенного введения.

Препарат Бенлиста не должен вводиться внутривенно струйно.

При возникновении у пациента инфузионных реакций скорость введения может быть уменьшена или введение препарата может быть приостановлено. Инфузию следует немедленно прервать, если у пациента развивается потенциально угрожающая жизни побочная реакция.

Особые группы пациентов

Дети
Применение Бенлисты у пациентов моложе 18 лет не изучалось. Данные о безопасности и эффективности Бенлисты у пациентов этой возрастной группы отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста
Несмотря на то, что данные о применении препарата у пожилых пациентов ограничены, проводить коррекцию дозы не рекомендуется.

Пациенты с нарушением функции почек
Официальных исследований использования Бенлисты для лечения пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. Изучение действия Бенлисты проводилось у ограниченного числа пациентов с СКВ и явлениями почечной недостаточности. Коррекции дозы при лечении пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени
Официальных исследований применения Бенлисты для лечения пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. Однако, вероятнее всего, при применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы не потребуется.
Бенлиста препаратын қолдануды ЖҚЖ бар емделушілерге диагностика жүргізу мен енгізу тәжірибесі бар дәрігер жүргізуі тиіс. Препаратты енгізуді дәрілік заттарды инфузиялық енгізу саласындағы білікті маман жүзеге асыруы тиіс. Бенлиста препаратын енгізу препаратты енгізуге байланысты реакциялар, кейбір жағдайларда – инфузия басталғаннан кейін бірнеше сағаттан соң дамуы ықтимал өліммен аяқталуға дейінгі айқын дәрежедегі аса жоғары сезімталдық реакциялары дамуына әкелуі мүмкін. Препаратты қайталап енгізуге емделушіні қайталану нысанына байқау қажет. Бенлиста препаратының инфузиясы анафилаксияны қоса, енгізілген препаратқа реакция дамуы жағдайында жәрдем көрсетуге қажетті нәрсенің бәрімен жарақталған кабинетте жүргізілуі тиіс. Инфузия аяқталғаннан кейін, енгізуге қатысты кейінге қалған жағымсыз реакциялар дамуын ескере отырып, емделушілер кем дегенде 2 сағат дәрігердің бақылауында қалулары тиіс.

Бенлиста препаратын қабылдайтын емделушілер ауыр немесе өмірге қауіп төндіретін аса жоғары сезімталдық немесе кейінге қалған жағымсыз реакциялар дамуының ықтимал қаупі немесе препаратты қайта енгізуге қайталанулар дамуы мүмкіндігі туралы ақпараттанған болуы тиіс. Бенлиста препаратын тағайындаған кезде медицинада қолданылуы жөніндегі нұсқаулық әрқашан емделушіде болуы тиіс.

Бенлиста препаратын айқын дәрежелі жегілік нефрит және этиологиясы жегілік орталық жүйке жүйесі зақымдануы бар емделушілерде қолданылуы туралы жеткілікті деректер жоқ, сондықтан Бенлиста препараты мұндай емделушілерде қолдануға ұсынылмайды.

Ересектер
Ұсынылатын Бенлиста препараты дозасы кесте бойынша 0, 14-ші және 28-ші күндері және ары қарай 4 апта сайын 1 рет 10 мг/кг құрайды. Емделушінің жай-күйі бүкіл емдеу курсы бойы бағалануы тиіс. Жүргізілген емге жауап болмағанда препаратты 6 ай қолданып болғаннан кейін Бенлистаны тоқтату туралы мәселе қарастырылуы тиіс.

Қолданылуы жөніндегі нұсқаулық

Бенлиста препараты инфузиясының алдында қызу түсіретін дәріні бірге немесе онсыз ішуге арналған гистаминге қарсы дәріні қолданумен премедикация жасауға болады.

Бенлиста препараты көктамыр ішіне тамшылатып енгізіледі. Препарат көктамыр ішіне сорғалатып немесе көктамыр ішіне болюсті енгізілмеуі тиіс!

Енгізер алдында лиофилизатты қалпына келтіріп (ерітіп), сұйылту қажет.

Бенлиста препаратының құрамында консерванттар жоқ, сондықтан препаратты еріту және ары қарай сұйылту асептикалық жағдайларда атқарылуы тиіс.

Тоңазытқыштан шығарғаннан кейін құтыны бөлме температурасы жағдайында 10-15 минут қойып қойыңыз.

80 мг/мл белимумабтың түпкілікті концентрациясына жету үшін бір рет қолданылатын құтыдағы 120 мг препаратты инъекцияға арналған 1,5 мл стерильді суда еріту қажет.

80 мг/мл белимумабтың түпкілікті концентрациясына жету үшін бір рет қолданылатын құтыдағы 400 мг препаратты инъекцияға арналған 4,8 мл стерильді суда еріту қажет.

Көпіршік түзілуін барынша азайту үшін инъекцияға арналған судың ағынын құтының қабырғасына бағыттау қажет. Бөлме температурасы жағдайында құтының ішіндегісін 60 секундтай шеңберлі қимылдармен ұқыпты араластырған дұрыс. Содан кейін құтыны тік қалыпта орналастырып, 5 минут қалдыру қажет, сосын құтының ішіндегісін 60 секундтай қайта араластырып, құтыны тағы 5 минут тік қалпында қалдыру қажет. Құтының ішіндегісін араластырудың және сақтап қоюдың сипатталған шараларын лиофилизат толық еріп кеткенше қайталайды. Құтыны сілкімеңіз!

Еріту үдерісі, әдетте, стерильді су қосқаннан кейін 10-нан 15 минутқа дейін уақыт алады, бірақ 30 минутқа дейін де созылуы мүмкін. Алынған ерітіндіні тікелей түсетін күн сәулесінен қорғаңыз.

Егер лиофилизатты еріту үшін механикалық құрылғы пайдаланылса, айналдыру жылдамдығы минутына 500 айналымнан аспауы тиіс, құтыны айналдыру уақыты 30 минуттан аспауы тиіс.

Қалыпқа келтірілген ерітінді көзге көрінетін бөлшектерден бос дерлік түссізден ашық-сары түске дейін бозаңданатын ерітінді болуы тиіс. Ерітіндіде ауаның ұсақ көпіршіктері бола береді.

Алынған ерітінді көктамырішілік инфузияларға арналған 0,9% физиологиялық ерітіндімен 250 мл көлемге дейін сұйылтылады.

Көктамырішілік енгізуге арналған 5% глюкоза/декстроза ерітіндісі Бенлистамен үйлеспейді, сондықтан да пайдаланылмауы тиіс.

250 мл физиологиялық ерітіндісі бар инфузиялық ыдыстан бір емделушіге есептелген препарат дозасын енгізу үшін қажет болатын белимумаб ерітіндісінің көлеміне тең көлемді шығарып алыңыз. Сонан соң осы инфузияға арналған ыдысқа Бенлистаның алынған ерітіндісінің қажетті көлемін қосыңыз. Ерітіндіні араластыру үшін ыдысты ұқыпты аударып-төңкеріңіз. Құтылардағы пайдаланылмаған ерітіндінің қалдықтары жергілікті талаптарға сай жойылуы тиіс.

Пайдаланар алдында ерітіндінің ерімеген бөлшектерінің бар-жоғы немесе реңінің сәйкессіздігі тұрғысынан ерітіндіні қарап тексеріңіз. Егер оның ерімеген бөлшектері болса немесе ерітінді түсінің өзгерісі байқалса, ерітіндіні жойыңыз.

Егер препарат ерітіндісі бірден пайдаланылмаған болса, ол тіке түсетін күн сәулесінен қорғалып, тоңазытқышта 2 0C-ден 8 0C-ге дейінгі температурада 8 сағаттан асырмай сақталуы тиіс.

Физиологиялық ерітіндіде сұйылтылған препарат 2 0C-ден 8 0C-ге дейінгі температурада немесе бөлме температурасында да 8 сағаттан асырмай сақталуы тиіс.

Препаратты сұйылтудан бастап инфузияның аяқталуына дейінгі жалпы уақыт 8 сағаттан аспауы тиіс.

Бенлиста инфузиясы 1 сағат ішінде атқарылуы тиіс.

Бенлиста басқа препараттармен бірге көктамыр ішіне енгізуге арналған бір жүйе арқылы бір мезгілде енгізілмеуі тиіс.

Бенлиста препаратын көктамыр ішіне сорғалатып енгізуге болмайды.

Емделушіде инфузиялық реакциялар пайда болғанда енгізу жылдамдығын азайтуға болады немесе препаратты енгізуді тоқтата тұруға болады. Егер емделушіде өмірге зор қатер төндіретін реакция дамыса, инфузияны дереу үзу керек.

Емделушілердің ерекше топтары

Балалар
Бенлистаны 18 жасқа толмаған емделушілерде қолдану зерттелмеген. Осы жас тобындағы емделушілерде Бенлистаның қауіпсіздігі мен тиімділігі жөнінде деректер жоқ.

Егде жастағы емделушілер
Егде жастағы емделушілерде препаратты қолдану жөніндегі деректердің шектеулі екеніне қарамастан, дозаға реттеу жүргізу ұсынылмайды.

Бүйрек функциясы бұзылған емделушілер
Бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілерді емдеу үшін Бенлистаны пайдалануға ресми зерттеулер жүргізілмеген. Бенлиста әсерін зерттеу ЖҚЖ және бүйрек жеткіліксіздігінің құбылыстары бар емделушілердің шектеулі тобында жүргізілді. Бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілерді емдеу үшін дозаны реттеу қажет емес.

Бауыр функциясы бұзылған емделушілер
Бауыр жеткіліксіздігі бар емделушілерді емдеу үшін Бенлистаны қолдануға ресми зерттеулер жүргізілмеген. Алайда, бәрінен анығы, бауыр жеткіліксіздігі бар емделушілерде препаратты қолданғанда дозаны реттеу қажет болмайды.

Взаимодействие с лекарствами

Исследований лекарственных взаимодействий Бенлисты с другими препаратами не проводилось.

В клинических испытаниях у пациентов с СКВ одновременное назначение микофенолата мофетила, азатиоприна, гидроксихлорохина, метотрексата, нестероидных противовоспалительных препаратов, аспирина и ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы не оказывало существенного влияния на действие белимумаба.

Несовместимость
Препарат Бенлиста несовместим с 5 % раствором глюкозы/декстрозы.
Бенлистаның басқа препараттармен дәрілік өзара әрекеттесуіне зерттеулер жүргізілген жоқ.

Клиникалық сынақтарда ЖҚЖ бар емделушілерде микофенолат мофетилін, азатиопринді, гидроксихлорохинді, метотрексатты, қабынуға қарсы стероидты емес препараттарды, аспирин мен ГМГ-КоА редуктаза тежегіштерін бір мезгілде тағайындау белимумаб әсеріне елеулі ықпалын тигізген жоқ.

Үйлесімсіздігі
Бенлиста препараты 5% глюкоза/декстроза ерітіндісімен үйлесімсіз.

Передозировка бенлистой в порошке

В клинической практике случаев передозировки препаратом Бенлиста не наблюдалось. У пациентов, получавших две дозы препарата по 20 мг/кг в виде внутривенных инфузий с интервалом 21 день, не наблюдалось увеличения частоты или тяжести нежелательных реакций по сравнению с пациентами, получавшими препарат в дозах 1, 4 или 10 мг/кг массы тела.
Клиникалық тәжірибеде Бенлиста препаратының артық дозаланған жағдайлары байқалған жоқ. 21 күндік аралықпен препараттың 20 мг/кг екі дозасын көктамырішілік инфузиялар түрінде алған емделушілерде, препаратты әр кг дене салмағына 1, 4 немесе 10 мг дозаларда алған емделушілермен салыстырғанда, жағымсыз реакциялар жиілігінің немесе ауырлығының артуы байқалған жоқ.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание
Белимумаб вводится в виде внутривенной инфузии. Максимальная сывороточная концентрация белимумаба наблюдается в конце инфузии или вскоре после ее завершения. По результатам изучения AUC (кривой зависимости концентрации препарата от времени) максимальная сывороточная концентрация (Сmax) составила 313 мкг/мл.

Распределение
Белимумаб распределяется в тканях с общим объемом распределения, равным 5,29 л.

Метаболизм
Белимумаб является белком, предполагаемый путь метаболизма которого состоит в расщеплении на мелкие пептиды и отдельные аминокислоты с помощью широко распространенных протеолитических ферментов. Классические исследования биотрансформации препарата не проводились.

Выведение
Снижение концентрации белимумаба в сыворотке имеет биэкспоненциальный характер с периодом полураспределения 1,75 дня и c конечным периодом полувыведения, равным 19,4 дня. Системный клиренс составляет 215 мл/сут.

Лекарственные взаимодействия
Сопутствующее применение микофенолата мофетила, азатиоприна, метотрексата и гидроксихлорохина не оказывает значительного влияния на фармакокинетику белимумаба, о чем свидетельствуют результаты популяционного фармакокинетического анализа. Широкий диапазон других лекарственных средств (нестероидные противовоспалительные средства, аспирин, ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы) также не оказывает существенного влияния на фармакокинетику белимумаба. Сопутствующее введение стероидов и ингибиторов АПФ при проведении популяционного фармакокинетического анализа приводит к статистически значимому повышению системного клиренса. Однако эти эффекты не имеют клинического значения, так как величина отклонений находится в пределах естественной изменчивости показателей клиренса.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста
Применение белимумаба изучалось у ограниченного количества пожилых пациентов. В популяционном фармакокинетическом анализе общей популяции пациентов с системной красной волчанкой (СКВ), получавших препарат внутривенно в рамках исследований, возраст не оказывал влияния на экспозицию белимумаба. Однако, учитывая малое количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, влияние возраста не может быть окончательно исключено.

Дети и подростки
Информация о фармакокинетике препарата у пациентов детского возраста отсутствует.

Пациенты с нарушением функции почек
Официальных исследований по изучению влияния почечной недостаточности на фармакокинетику белимумаба не проводилось. Во время клинических испытаний белимумаб изучался у ограниченного числа пациентов с СКВ и почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 60 мл/мин, в том числе небольшое число пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин). Хотя протеинурия (≥ 2 г/сут) приводила к повышению, а уменьшение клиренса креатинина – к снижению клиренса белимумаба, эти изменения находились в пределах ожидаемого диапазона изменчивости. Следовательно, корректировки дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени
Официальных исследований, посвященных изучению влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику белимумаба, не проводилось. Молекулы IgG1, такие как белимумаб, расщепляются широко распространенными протеолитическими ферментами, которые присутствуют не только в печеночной ткани; поэтому изменение функции печени, скорее всего, не оказывает влияния на выведение белимумаба из организма.

Влияние других характеристик пациентов на фармакокинетику
Пол, расовая или этническая принадлежность пациентов не оказывали существенного влияния на фармакокинетику белимумаба. Изменение действия белимумаба в зависимости от размеров тела корригируется посредством расчета дозы на основании массы тела.
Сіңуі
Белимумаб көктамырішілік инфузия түрінде енгізіледі. Белимумабтың ең жоғары сарысулық концентрациясы инфузия соңында немесе ол аяқталғаннан кейін дереу байқалады. AUC (препарат концентрациясының уақытқа тәуелділік қисығы) зерттеуінің нәтижелері бойынша ең жоғары сарысулық концентрациясы (Сmax) 313 мкг/мл құрайды.

Таралуы
Белимумаб 5,29 л тең жалпы таралу көлемімен тіндерде таралады.

Метаболизмі
Белимумаб жорамалды метаболизм жолы кең таралған протеолитикалық ферменттерінің ұсақ пептидтерге және жекелеген амин қышқылдарына ыдырауынан тұратын ақуыз болып табылады. Препараттың биоөзгерісіне классикалық зерттеулер жүргізілмеген.

Шығарылуы
Сарысудағы белимумаб концентрациясының төмендеуі 1,75 күндік жартылай таралу кезеңімен және 19,4 күнге тең жартылай шығарылуының соңғы кезеңімен биэкспоненциальді сипат иеленеді. Жүйелі клиренсі тәулігіне 215 мл құрайды.

Дәрілермен өзара әрекеттесулері
Микофенолат мофетилін, азатиопринді, метотрексат пен гидроксихлорохинді қатарлас қолдану белимумаб фармакокинетикасына елеулі ықпал етпейді, бұл жөнінде популяциялық фармакокинетикалық талдау нәтижелері айғақтайды. Сондай-ақ, басқа дәрілік заттардың кең ауқымы (қабынуға қарсы стероидты емес дәрілер, аспирин, ГМГ-КоА редуктаза тежегіштері) белимумаб фармакокинетикасына елеулі әсерін тигізбейді. Популяциялық фармакокинетикалық талдау жүргізгенде стероидтар мен АӨФ тежегіштерін қатарлас енгізу жүйелі клиренсінің статистикалық тұрғыда едәуір жоғарылауына апарады. Алайда бұл әсерлердің клиникалық мәні жоқ, өйткені ауытқулар шамасы клиренс көрсеткіштерінің табиғи өзгергіштігі шектерінде болады.

Емделушілердің ерекше топтары

Егде жастағы емделушілер
Белимумаб қолдану егде жастағы емделушілердің шектеулі тобында зерттелді. Зерттеулер аясында препаратты көктамыр ішіне қабылдаған жүйелі қызыл жегісі (ЖҚЖ) бар жалпы емделушілер қауымында популяциялық фармакокинетикалық талдау жасалғанда жас ерекшелігі белимумаб көрінісіне ықпалын тигізген жоқ. Алайда, 65 жастағы және одан үлкен емделушілердің аз санын ескерумен, жас ерекшелігінің ықпалы бары түпкілікті жоққа шығарылмайды.

Балалар мен жасөспірімдер
Балалар жасындағы емделушілердегі препараттың фармакокинетикасы жөнінде ақпарат жоқ.

Бүйрек функциясының бұзылуы бар емделушілер
Бүйрек жеткіліксіздігінің белимумаб фармакокинетикасына әсер етуіне ресми зерттеулер жүргізілген жоқ. Клиникалық сынақтарда белимумаб ЖҚЖ және бүйрек жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі < 60 мл/мин, соның ішінде креатинин клиренсі < 30 мл/мин емделушілердің аздаған саны) шектеулі тобында зерттелді. Протеинурия (≥ 2 г/тәулік) белимумаб клиренсінің жоғарылауына, ал креатинин клиренсінің азаюы оның төмендеуіне әкелсе де, бұл өзгерістер күтілімді өзгергіштік ауқымының шектерінде болды. Сондықтан, бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілерде дозаны ретке келтіру қажет емес.

Бауыр функциясының бұзылуы бар емделушілер
Бауыр жеткіліксіздігінің белимумаб фармакокинетикасына әсер етуін тексеруге арналған ресми зерттеулер жүргізілмеген. Белимумаб сияқты IgG1 молекулалары бауыр тінінде ғана болмайтын кең таралған протеолитикалық ферменттермен ыдырайды; сондықтан бауыр қызметінің өзгеруі, бәрінен бұрын, организмнен белимумабтың шығарылуына ықпалын тигізбейді.

Емделушілердің басқа сипаттамаларының фармакокинетикаға әсері
Емделушілердің жынысы, нәсілдік немесе этникалық ерекшелігі белимумаб фармакокинетикасына елеулі әсер еткен жоқ. Дене өлшемдеріне қарай белимумаб әсерінің өзгеруі дозаны дене салмағының негізінде есептеу арқылы ретке келтіріледі.

Фармакодинамика

Бенлиста (белимумаб) является полностью человеческим моноклональным антителом класса IgG1, которое специфически связывается с растворимым BLyS человека и подавляет его биологическую активность.

BLyS (также известен как BAFF и TNFSF13) - стимулятор В-лимфоцитов, относящийся к лигандам семейства фактора некроза опухоли (ФНО), подавляет апоптоз В-лимфоцитов и стимулирует дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки, вырабатывающие иммуноглобулин.
У пациентов с СКВ наблюдается избыточная экспрессия BlyS. Существует сильная корреляционная связь между степенью активности СКВ (на основании Национальной оценки безопасности эстрогенов при красной волчанке - индекса активности системной красной волчанки [SELENA SLEDAI]) и уровнем BlyS в плазме крови.

Молекулярная масса иммуноглобулина ≈ 147кДа. Производится по технологии рекомбинантной ДНК путем экспрессии клеток млекопитающих.

Белимумаб связывается с В-лимфоцитами не напрямую, а опосредованно, за счет связывания с BlyS. Бенлиста подавляет жизнеспособность В-лимфоцитов, в том числе аутореактивных клонов, и снижает дифференцировку В-лейкоцитов в плазматические клетки, вырабатывающие иммуноглобулин.

Эффективность Бенлисты изучалась в двух рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях III фазы среди 1,684 пациентов с клиническим диагнозом СКВ в соответствии с критериями классификации Американской коллегии Ревматологов.

Исследование 1 (HGS1006-C1056) проводилось в Северной Америке и Западной Европе. Исследование 2 (HGS1006-C1057) проводилось в Южной Америке, Восточной Европе Азии и Австралии. Оба исследования оценивались по прошествии 52 недель от начала исследования.

Результаты определялись по индексу ответа СКВ:

1) SELENA SLEDAI - в качестве объективной меры снижения общей активности заболевания;

2) BILAG – обеспечения отсутствия достоверного ухудшения по системам органов,

3) PGA - гарантия, что улучшение по заболеванию не достигнуто за счет общего состояния пациента.

Белимумаб приводил к достоверному улучшению Индекса ответа СКВ, а также по отдельным компонентам индекса SELENA SLEDAI в обоих исследованиях, смотрите в таблице.

Уровень ответа к 52 неделе приема препарата

При обобщенном анализе обоих исследований процент пациентов, получавших >7.5 мг/сут преднизолона (или его эквивалент) в начале, и у пациентов, у которых доза кортикостероидов была снижена минимум на 25% от исходного, до дозы, эквивалентной преднизолона 7.5 мг/сут в течение 40-52 недель, составил 17.9% в группе Бенлисты и 12.3% в группе плацебо (P=0.0451).

Снижение повышенных сывороточных уровней IgG и антител к двухцепочечной ДНК (анти-dsDNA) наблюдалось, начиная с 8-й недели и продолжалось до 52-й недели. У пациентов с гипергаммаглобулинемией до начала исследования, получавших Бенлисту и плацебо, нормализация уровня IgG к 52-й неделе наблюдалась в 49 % и 20 % случаев, соответственно. В группе Бенлисты среди пациентов с исходным наличием анти-дсДНК наблюдалось уменьшение количества пациентов с анти- дсДНК по сравнению с исходным уровнем; снижение их количества стало очевидным начиная с 8-й недели, а к 52-й неделе анти- дсДНК перестали определяться у 16 % пациентов, получавших лечение Бенлистой, и у 7 % получавших плацебо.

У пациентов с низким исходным уровнем комплемента терапия препаратом Бенлиста сопровождалась повышением его уровня, начиная с 4-й недели и на протяжении всего последующего времени. К 52-й неделе уровни С3 и С4 нормализовались соответственно у 38 % и 44 % пациентов, получавших Бенлисту, по сравнению с 17 % и 19 % пациентов, получавших плацебо.

Клетки памяти и иммунный ответ сохраняются с незначительным снижением уровня антител к 52-й неделе (от 25 % до 37 %) в зависимости от типа антител.

Мишенью белимумаба является BLyS, цитокин, критически важный для выживания В-лимфоцитов, их дифференцировки и пролиферации. Бенлиста снижает количество циркулирующих неактивированных и активированных В-лимфоцитов, плазматических клеток и субпопуляции волчаночных В лимфоцитов, начиная с 8-й недели. Значительное снижение этих клеток наблюдалось на 52-й неделе, где было доказано снижение активности заболевания, потребности в глюкокортикостероидах, риска обострений, уменьшении усталости, нормализации уровней комплемента и иммуноглобулинов, снижение уровней аутореактивных В-лимфоцитов и аутоантител.

Клинические исследования продемонстрировали эффективность Бенлисты, которая характеризовалась снижением активности заболевания, потребности в глюкокортикостероидах, риска обострений, уменьшением усталости, нормализацией уровней комплемента и иммуноглобулинов, снижением уровней аутореактивных В-лимфоцитов и аутоантител. Переносимость препарата была сходна с плацебо, отличаясь только умеренным повышением частоты инфекций и реакций гиперчувствительности.

Иммуногенность

В двух исследованиях III фазы, где пациенты получали препарат в дозе 10 мг/кг и 1 мг/кг, у 4 из 563 (0,7 %) пациентов, получавших препарат в дозе 10 мг/кг, и у 27 из 559 (4,8 %) пациентов в группе, получавших препарат в дозе 1 мг/кг, наблюдалось образование персистирующих антител к белимумабу. Частота этого явления в группе пациентов, получавших дозу 10 мг/кг, ниже вследствие возможного уменьшения чувствительности методики определения в присутствии высоких концентраций препарата.

Нейтрализующие антитела наблюдались у троих пациентов, получавших препарат в дозе 1 мг/кг. Однако образование антител к белимумабу встречалось относительно редко, поэтому вследствие малочисленности пациентов с наличием антител не могут быть сделаны какие-либо определенные выводы относительно влияния иммуногенности на фармакокинетику белимумаба.
Бенлиста (белимумаб) адамның ерігіш BLyS-мен айрықша байланысатын және оның биологиялық белсенділігін басатын IgG1 класының толық адамдық моноклональді антиденесі болып табылады.

BLyS (BAFF және TNFSF13 ретінде де белгілі) - ісік некрозы факторының (ІНФ) отбасылық лигандасына жататын В-лимфоциттер көтермелегіші, В-лимфоциттер апоптозын басады және иммуноглобулин өндіретін плазмалық жасушаларға В-лимфоциттердің дифференциялануын көтермелейді.

ЖҚЖ бар емделушілерде шамадан тыс BlyS экспрессиясы байқалады. ЖҚЖ белсенділік дәрежесі (қызыл жегі кезіндегі эстрогендер қауіпсіздігін Ұлттық бағалау - жүйелі қызыл жегінің белсенділік индексі [SELENA SLEDAI] негізінде) мен қан плазмасындағы BlyS деңгейі арасында күшті өзара тәуелді байланысы бар.

Иммуноглобулиннің молекулалық массасы ≈ 147кДа. Сүтқоректілер жасушаларын экспрессиялау жолымен рекомбинантты ДНҚ технологиясы бойынша өндіріледі.

Белимумаб В-лимфоциттермен тікелей емес, BlyS-пен байланысу есебімен жанаспалы байланысады. Бенлиста В-лимфоциттердің, соның ішінде аутореактивті клондардың тіршілік ету қабілетін басады, әрі иммуноглобулин өндіретін плазма жасушаларына В-лейкоциттер дифференциялануын төмендетеді.

Американдық ревматологтар коллегиясының жіктелу өлшемдерімен сәйкес клиникалық ЖҚЖ диагнозы бар 1,684 емделуші арасында III фазадағы екі рандомизирленген, екі есе жорамалды плацебо-бақыланатын зерттеулерде Бенлистаның тиімділігі зерттелді.

1 зерттеу (HGS1006-C1056) Солтүстік Америкада және Батыс Еуропада жүргізілді. 2 зерттеу (HGS1006-C1057) Оңтүстік Америкада, Шығыс Еуропада, Азияда және Австралияда жүргізілді. Зерттеулердің екеуі де зерттеу басталуынан 52 апта өте бере бағаланды.

Нәтижелер ЖҚЖ жауабының индексі бойынша белгіленді:

1) SELENA SLEDAI –жалпы ауру белсенділігін төмендетудің объективті шарасы ретінде;

2) BILAG – ағзалар жүйелері бойынша расталымды нашарлау болмауын қамтамасыз ету,

3) PGA – ауру бойынша жақсаруға жетудің емделушінің жалпы жай-күйінің есебінен емес екенінің кепілі.

Белимумаб ЖҚЖ жауабы индексінің расталымды жақсаруына әкелді, сондай-ақ екі зерттеудегі SELENA SLEDAI индексінің жекелеген құрамдас бөліктері бойынша, кестеден қараңыз.

Препарат қабылдаудың 52 аптасына қарай жауап деңгейі

Екі зерттеудің де жинақталған талдауында тәулігіне >7.5 мг преднизолон алатын емделушілердің пайызы (немесе оның баламасы) басында, кортикостероидтар дозасы, ең кем дегенде, 40-52 апта ішінде тәулігіне 7.5 мг преднизолонға баламалы болатын дозаға дейін бастапқысынан 25% төмендеп, Бенлиста тобында 17.9% және плацебо тобында 12.3% (P=0.0451) құрады.

Жоғарылаған сарысулық IgG деңгейлерінің және екі тізбекті ДНҚ (анти-dsDNA) антиденелерінің 8-ші аптадан бастап төмендеуі байқалды және 52-ші аптаға дейін жалғасты. Зерттеу басталғанша Бенлиста мен плацебо алған гипергаммаглобулинемиясы бар емделушілерде IgG деңгейінің 52-ші аптаға қарай қалыптануы, тиісінше, 49% және 20% жағдайларда байқалды. Бенлиста тобындағы бастапқыда анти-дсДНҚ болған емделушілер арасында, бастапқы деңгеймен салыстырғанда, анти-дсДНҚ бар емделушілер санының азаюы байқалды; олардың санының азаюы 8-ші аптадан бастап анық болды, ал 52-ші аптада анти-дсДНҚ Бенлистамен ем алған 16% және плацебо алған 7% емделушілерде анықталмай қалды.

Бастапқы комплемент деңгейі төмен емделушілерде Бенлиста препаратымен емдеу оның деңгейінің 4-ші аптадан бастап және одан кейінгі бүкіл кезең бойына жоғарылауымен қатар жүрді. 52-ші аптаға қарай С3 және С4 деңгейлері, плацебо алған 17% және 19% емделушілермен салыстырғанда, тиісінше, Бенлиста алған 38% және 44% емделушілерде қалыптанды.

Есте сақтау жасушалары және иммундық жауап, антиденелер типіне қарай, антиденелер деңгейінің 52-ші аптаға қарай болымсыз төмендеуімен (25%-дан 37%-ға дейін) сақталады.

Белимумаб нысанасы В-лимфоциттердің тірі қалуы, олардың дифференциялануы мен пролиферациясы үшін өлшеусіз маңызды BLyS, цитокин болып табылады. Бенлиста 8-ші аптадан бастап, айналымдағы белсенділігі жойылған және белсенділендірілген В-лимфоциттер, плазмалық жасушалар және жегілік В лимфоциттер субпопуляцияларының санын төмендетеді. Ауру белсенділігінің төмендеуі, глюкокортикостероидтарды қажетсінуі, өршулер қаупі, шаршаудың азаюы, комплемент пен иммуноглобулиндер деңгейлерінің қалыптануы, аутореактивті В-лимфоциттер және аутоантиденелер деңгейлерінің төмендеуі дәлелденген 52-ші аптада бұл жасушалардың едәуір төмендеуі байқалды.

Клиникалық зерттеулер ауру белсенділігінің төмендеуімен, глюкокортикостероидтарды қажетсінумен, өршулер қаупімен, шаршаудың азаюымен, комплемент және иммуноглобулиндер деңгейлерінің қалыптануымен, аутореактивті В-лимфоциттер және аутоантиденелер деңгейлерінің төмендеуімен сипатталған Бенлистаның тиімділігін жария етті. Препараттың көтерімділігі, жұқпа жиілігінің және асқын сезімталдық реакцияларының орташа жоғарылауымен ғана ерекшелене отырып, плацебомен ұқсас болды.

Иммуногенділігі

Емделушілер препаратты 10 мг/кг және 1 мг/кг дозада алған III фазаның екі зерттеулерінде препаратты 10 мг/кг дозада алған 563 емделушінің (0,7%) 4-де және препаратты 1 мг/кг дозада алған топтағы 559 (4,8%) емделушінің 27-сінде белимумабқа персистирленетін антиденелердің түзілуі байқалды. 10 мг/кг доза алатын емделушілер тобындағы бұл құбылыстың жиілігі препараттың жоғары концентрацияларының болуымен анықтау әдістемесі сезімталдығының болжамды азаюының нәтижесінде төмен болады.

Бейтараптандырғыш антиденелер препаратты 1 мг/кг дозада қабылдаған үш емделушіде байқалған. Алайда белимумабқа антиденелердің түзілуі салыстырмалы түрде сирек кездесті, сондықтан антиденелері бар емделушілердің аз сандылығының салдарынан иммуногенділіктің белимумаб фармакокинетикасына ықпал етуіне қатысты қандай да бір белгілі болған қорытындылар жасалмайды.

Упаковка и форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 120 мг или 400 мг. По 120 мг препарата помещают во флакон объемом 5 мл или по 400 мг препарата - во флакон объемом 20 мл из прозрачного бесцветного стекла (тип I, ЕФ или ФСША). Каждый флакон объемом 5 мл укупорен пробкой из каучука бутилового, обкатан колпачком алюминиевым и снабжен самоотрывающимся пластиковым устройством темно-серого цвета. Каждый флакон объемом 20 мл укупорен пробкой из каучука бутилового, обкатан колпачком алюминиевым и снабжен самоотрывающимся пластиковым устройством белого цвета. По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку картонную.
Инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған лиофилизат, 120 мг немесе 400 мг. 120 мг препараттан мөлдір түссіз шыныдан жасалған көлемі 5 мл құтыға немесе 400 мг препараттан көлемі 20 мл құтыға құяды (I тип, ЕФ немесе АҚШФ). Көлемі 5 мл әр құты каучук бутилді тығынмен тығыздалған, алюминий қалпақшамен қаусырылған және өздігінен жұлып алынатын күңгірт-сұр түсті пластик құрылғымен жабдықталған. Көлемі 20 мл әрбір құты каучук бутилді тығынмен тығыздалған, алюминий қалпақшамен қаусырылған және өздігінен жұлып алынатын ақ түсті пластик құрылғымен жабдықталған. 1 құтыдан медицинада қолданылуы жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон пәшкеге салынады.